1 dávka (0,5 ml) obsahuje:

Papillomaviri humani⁽¹⁾ typus 16 proteinum L1^(2,3,4)   20 mikrogramů Papillomaviri humani⁽¹⁾ typus 18 proteinum L1^(2,3,4)   20 mikrogramů

¹ lidský papilomavirus = HPV

² adjuvovaný na AS04 obsahující: 3-O-deacyl-4"-monofosforyl-lipid A (MPL)³   50 mikrogramů

³ adsorbovaný na hydroxid hlinitý, hydratovaný (Al(OH)₃)   celkem 0,5 miligramu Al³⁺

⁴ L1 protein ve formě neinfekčních, viru podobných částic (VLP, virus-like particles), vyrobený rekombinantní DNA technologií za použití bakulovirového expresního systému, který využívá buněk Hi-5 Rix4446 získaných z Trichoplusia ni.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

Injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce.

Zakalená bílá suspenze. Při uchovávání se může vytvořit jemný bílý sediment a čirý bezbarvý supernatant.

CERVARIX je vakcína určená k prevenci premaligních cervikálních lézí a cervikálního karcinomu, které jsou způsobeny určitými onkogenními typy lidských papilomavirů (HPV). Důležité informace podporující tuto indikaci viz body 4.4 a 5.1.

Indikace je založena na prokázané účinnosti vakcíny CERVARIX u žen ve věku 15 až 25 let a na imunogenicitě této vakcíny u dívek a žen ve věku 10 až 25 let.

Použití vakcíny CERVARIX musí být v souladu s oficiálními doporučeními.

Dávkování Doporučené očkovací schéma je 0, 1, 6 měsíců.

Pokud je nezbytná flexibilní úprava očkovacího schématu, druhá dávka může být podána mezi 1. a 2,5. měsícem po první dávce a třetí dávka může být podána mezi 5. a 12. měsícem po první dávce.

Potřeba podání posilovací dávky nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Doporučuje se, aby osoby, které dostanou jako první dávku CERVARIX, dokončily 3 dávkové očkovací schéma rovněž vakcínou CERVARIX (viz bod 4.4).

Pediatrická populace CERVARIX se nedoporučuje podávat dívkám mladším 10 let věku, protože pro tuto věkovou skupinu není dostatek údajů o bezpečnosti a imunogenicitě.

Způsob podání CERVARIX je určen k intramuskulární aplikaci do oblasti deltového svalu (viz body 4.4 a 4.5).

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku.

Aplikace vakcíny CERVARIX musí být odložena u osob trpících akutním vážným horečnatým onemocněním. Přítomnost lehké infekce, jako je nachlazení, není kontraindikací pro imunizaci.

O individuálním očkování ženy by se mělo rozhodnout na základě předchozího rizika expozice HPV a možného přínosu očkování pro ženu.

Stejně jako u všech injekčních vakcín musí být i po aplikaci této vakcíny pro případ vzácně se vyskytující anafylaktické reakce okamžitě k dispozici odpovídající lékařská péče a dohled.

Zvláště u dospívajících se může jako psychogenní reakce na injekční stříkačku s jehlou objevit po nebo i před očkováním synkopa (mdloba). Ta je během zotavení spojena s různými neurologickými příznaky jako jsou přechodné poruchy zraku, parestézie a tonicko-klonické křeče končetin. Proto je důležité, aby byla v případě mdlob učiněna opatření k zamezení zranění.

CERVARIX nesmí být v žádném případě aplikován intravaskulárně nebo intradermálně. Údaje o subkutánním podání vakcíny CERVARIX nejsou k dispozici.

Stejně jako jiné vakcíny aplikované intramuskulárně, musí být i CERVARIX podáván opatrně osobám s trombocytopenií nebo s jakoukoli poruchou koagulace, protože po intramuskulárním podání může u takových osob dojít ke krvácení.

Stejně jako u jiných vakcín nemusí být u všech očkovaných jedinců dosaženo ochranné imunitní odpovědi.

CERVARIX bude chránit proti nemoci způsobené HPV typy 16 a 18 a v určitém rozsahu proti nemocem způsobeným určitými dalšími příbuznými onkogenními HPV typy (viz bod 5.1). Proto je nutné i nadále pokračovat ve vhodných opatřeních proti sexuálně přenosným nemocem.

CERVARIX je určen pouze k profylaktickému podání a nemá žádný efekt na již aktivní HPV infekci nebo klinicky přítomné onemocnění Neprokázalo se, že by CERVARIX měl terapeutický efekt. Vakcína proto není určena k léčbě cervikálního karcinomu nebo cervikální intraepiteliální neoplasie (CIN). Rovněž není určená k prevenci progrese jiných zjištěných lézí souvisejících s HPV nebo existujících HPV infekcí vyvolaných vakcinálními nebo nevakcinálními typy (viz bod 5.1 "Účinnost u žen s prokázanou HVP-16 nebo HPV-18 infekci při vstupu do studie").

Očkování nenahrazuje pravidelný cervikální screening. Vzhledem k tomu, že žádná vakcína není 100% účinná a vakcína CERVARIX neposkytuje ochranu proti všem typům HPV ani proti již existujícím infekcím HPV, zůstává pravidelný cervikální screening kriticky důležitý a má se provádět v souladu s místními doporučeními.

Délka ochrany nebyla přesně stanovena. Čas podání a potřeba podání posilovací dávky (posilovacích dávek) nebyly stanoveny.

O použití vakcíny CERVARIX u osob se sníženou imunitní reakcí, jako jsou pacienti s HIV infekcí nebo pacienti podstupující imunosupresivní terapii, nejsou žádné údaje. Stejně jako u jiných vakcín nemusí být u těchto jedinců dosaženo odpovídající imunitní odpovědi.

Nejsou žádné údaje o bezpečnosti, imunogenicitě nebo účinnosti, na jejichž základě by bylo možné podpořit vzájemnou zaměnitelnost vakcíny CERVARIX s jinými vakcínami proti HPV.

Jedinci, kteří dostali imunoglobulin nebo krevní deriváty během 3 měsíců před podáním první dávky vakcíny, byli ze všech klinických studií vyřazeni.

Použití s jinými vakcínami CERVARIX může být současně podán s kombinovanou booster vakcínou obsahující difterii (d), tetanus (T) a pertusi [acelulární] (pa) s nebo bez inaktivované poliomyelitidy (IPV), (dTpa, dTpa-IPV vakcíny), bez klinicky relevantní interference s protilátkovou odpovědí na některou ze složek kterékoli z vakcín. Postupné podání kombinované vakcíny dTpa-IPV a následně jeden měsíc poté podané vakcíny CERVARIX vedlo k vyvolání nižších anti-HPV-16 a anti-HPV-18 GMT ve srovnání se samotnou vakcínou CERVARIX. Klinický význam tohoto pozorování není znám.

CERVARIX může být současně podán s kombinovanou vakcínou proti hepatitidě A (inaktivovaná) a hepatitidě B (rDNA) (Twinrix) nebo s vakcínou proti hepatitidě B (rDNA) (Engerix B).

Při současném podání vakcín CERVARIX a TWINRIX nebyla žádná klinicky relevantní interference protilátkové odpovědí na HPV a antigeny hepatitidy A prokázána. Střední průměr koncentrací protilátek anti-HBs byl při současném podání významně nižší, ale klinický význam tohoto pozorování není znám, protože míra séroprotekce se nezměnila. Podíl subjektů, které dosáhly anti-HBs >= 10 mIU/ml byl při současném podání 98,3% a po podání samotné vakcíny Twinrix 100%. Podobné výsledky byly pozorovány, když vakcína Cervarix byla podána současně s vakcínou Engerix B, kde dosáhlo anti-HBs >= 10 mIU/ml 97,9% subjektů, a po podání samotné vakcíny Engerix B 100%.

Pokud je CERVARIX podán současně s jinou injekční vakcínou, musí být vakcíny aplikovány do různých míst.

Použití s hormonální antikoncepcí V klinických studiích zaměřených na účinnost používalo přibližně 60% žen, kterým byl podán CERVARIX, hormonální antikoncepci. Není důkaz, že by použití hormonální antikoncepce mělo vliv na účinnost vakcíny CERVARIX.

Použití se systémovými imunosupresivními léčivými přípravky Podobně jako u jiných vakcín lze očekávat, že u pacientů podstupujících imunosupresivní léčbu, nemusí být po očkování dosaženo odpovídající imunitní odpovědi

Speciální studie zabývající se vakcinací těhotných žen nebyly provedeny. Avšak během klinického vývojového programu bylo hlášeno celkem 3993 případů těhotenství včetně 2009 žen, kterým byl podán CERVARIX. Celkově byly poměry srovnatelného průběhu těhotenství (například normální průběh porodu, atypický průběh porodu včetně vrozených anomálií, předčasného porodu a spontánního potratu) ve všech skupinách podobné.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu, graviditu, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Tyto údaje nejsou dostatečné k tomu, aby bylo možné doporučit podávání vakcíny CERVARIX v průběhu těhotenství. Proto je třeba očkování odložit až na dobu po ukončení těhotenství.

Účinek na kojené děti, jejichž matkám byla podávána vakcína CERVARIX, nebyl v klinických studiích hodnocen.

Očkování vakcínou CERVARIX během kojení by se mělo provádět jen tehdy, pokud možné výhody očkování převáží možná rizika.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Klinické studie V klinických studiích, do nichž byly zahrnuty dívky a ženy ve věku 10 až 72 let (v době zařazení bylo 79,2% z nich ve věku 10 až 25 let), byl CERVARIX aplikován 16142 subjektům, zatímco v kontrolní skupině bylo 13811 subjektů. U těchto subjektů byly po celou dobu studie sledovány závažné nežádoucí účinky. V předem definované podskupině subjektů (CERVARIX = 8130 oproti kontrolní skupině = 5786) byly nežádoucí účinky sledovány po dobu 30 dní po podání injekce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným po podání vakcíny byla bolest v místě vpichu, která se vyskytla v 78% všech dávek. Většina těchto reakcí, které netrvaly dlouho, měla mírný až středně závažný průběh.

Nežádoucí účinky považované přinejmenším za možná související s vakcinací byly roztříděny podle frekvence.

Četnost je vyjádřena následovně: Velmi časté (>= 1/10) Časté (>= 1/100 až <1/10) Méně časté (>= 1/1000 až <1/100)

Třídy orgánových systémů Četnost: Nežádoucí účinky.

Infekce a infestace: Méně časté: infekce horních cest dýchacích.

Poruchy nervového systému: Velmi časté: bolest hlavy. Méně časté: závrať.

Gastrointestinální poruchy: Časté: gastrointestinální symptomy včetně nauzey, zvracení, průjmu a bolesti břicha.

Poruchy kůže a podkoží: Časté: svědění / pruritus, vyrážka, kopřivka.

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Velmi časté: myalgie. Časté: arthralgie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté: reakce v místě vpichu včetně bolesti, zarudnutí, otoku; únava. Časté: horečka (>= 38°C). Méně časté: jiné reakce v místě vpichu jako je indurace, lokální parestézie.

Při srovnání osob s dřívější nebo současnou infekcí HPV s osobami negativními vůči DNA onkogenních HPV nebo séronegativními vůči protilátkám proti HPV-16 a HPV-18 byl pozorován podobný bezpečnostní profil.

Postmarketingové sledování Protože tyto příhody byly hlášeny spontánně, není možné spolehlivě určit jejich četnost.

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfadenopatie

Poruchy imunitního systému Alergické reakce (včetně anafylaktických a anafylaktoidních reakcí), angioedém

Poruchy nervového systému Synkopa nebo vasovagální odpovědi na injekční podání, někdy doprovázené tonicko-klonickými křečemi (viz bod 4.4).

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny proti papilomaviru. ATC kód: J07BM02.

Mechanismus účinku CERVARIX je adjuvovaná neinfekční rekombinantní vakcína připravená z vysoce purifikovaných, viru podobných částic (virus-like particles, VLPs) hlavního kapsidového L1 proteinu onkogenních HPV typů 16 a 18. Protože VLPs neobsahují žádnou virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se nebo vyvolat onemocnění. Studie na zvířatech ukázaly, že účinnost L1 VLP vakcín je z velké části zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi.

Odhaduje se, že HPV-16 a HPV-18 jsou zodpovědné za přibližně 70% cervikálních karcinomů. Další onkogenní typy HPV mohou rovněž způsobit cervikální karcinom (přibližně 30%). HPV 45, -31 a -33 jsou 3 nejčastější nevakcinální HPV typy identifikované u dlaždicobuněčného cervikálního karcinomu (12,1%) a adenokarcinomu (8,5%).

Termín "premaligní cervikální léze" v bodě 4.1 odpovídá cervikální intraepiteliální neoplasii vysokého stupně (CIN 2/3).

Klinické studie Účinnost vakcíny CERVARIX byla hodnocena ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích fáze II a III, které zahrnovaly celkem 19778 žen ve věku 15 až 25 let.

Klinická studie fáze II (studie 001/007) zahrnovala pouze ženy, které:

• Měly negativní testy na onkogenní HPV DNA typu 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 a 68
• Byly séronegativní na HPV-16 a HPV-18 a
• Měly normální cytologii.

Primárním endpointem účinnosti byla incidentní infekce HPV-16 a/nebo HPV-18. Jako přídatný endpoint účinnosti byla hodnocena 12 měsíční přetrvávající infekce

Klinická studie fáze III (studie 008) zahrnovala ženy bez předchozího screeningu na přítomnost HPV infekce, t.j. bez ohledu na vstupní cytologii a HPV sérologický a DNA status. Primárním endpointem účinnosti byl CIN2+ (CIN2/3 nebo AIS) spojený s HPV-16 a/nebo HPV-18 (HPV-16/18). Cervikální intraepiteliální neoplazie (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) stupně 2 a 3 (CIN 2/3) a cervikální adenokarcinom in situ (AIS) byly v klinických studiích použity jako zástupné ukazatele cervikálního karcinomu. Sekundární endpointy zahrnovaly 6 a 12 měsíční přetrvávající infekci.

Infekce přetrvávající alespoň 6 měsíců se rovněž ukázala jako významný zástupný ukazatel cervikálního karcinomu.

Profylaktická účinnost proti infekci HPV-16/18 u populace, která se dosud nesetkala s onkogenními HPV typy Ženy (N = 1113) byly očkovány ve studii 001, účinnost byla hodnocena až po dobu 27 měsíců. Předem definovaná podskupina žen (N = 776) očkovaných ve studii 001 byla dále sledována ve studii 007 po dobu 6,4 roku (přibližně 77 měsíců) po podání první dávky (střední doba sledování byla 5,9 let). V kontrolní skupině se vyskytlo pět případů 12 měsíční přetrvávající infekce HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) a v očkované skupině se ve studii 001 vyskytnul jeden případ HPV-16. Ve studii 007 byla 100% účinnost vakcíny Cervarix proti 12 měsíční přetrvávající infekci HPV-16/18 (95% IS: 80,5; 100). Vyskytlo se šestnáct případů přetrvávající infekce HPV-16 a pět případů přetrvávající infekce HPV-18; všechny případy byly v kontrolní skupině.

Profylaktická účinnost proti HPV-16/18 u žen, které se dosud nesetkaly s HPV-16 a/nebo HPV-18 Primární analýzy účinnosti byly ve studii HPV-008 provedeny v kohortě očkované podle protokolu (ATP kohorta: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny a byly DNA negativní a séronegativní v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 pro typ HPV posuzovaný v analýze). Tato kohorta zahrnovala ženy s normální cytologií nebo nízkým stupněm cytologických změn (low grade cytology) při vstupu do studie a vyloučila pouze ženy s závažným stupněm cytologických změn (high-grade cytology) (0,5% celkové populace). Případy se započítávaly do ATP kohorty počínaje dnem 1 po 3.dávce vakcíny.

Celkem 74% žen zařazených do studie se dosud nesetkalo s HPV-16 ani HPV-18 (tj. DNA negativní a séronegativní při vstupu do studie)

Byly provedeny dvě analýzy ve studii HPV-008. Analýza spouštěcí události, byla provedena v ATP kohortě, jakmile bylo dosaženo 36 případů CIN2+ asociovaných s HPV-16/18. Druhá analýza byla provedena na konci studie.

Účinnost vakcíny proti CIN2+ jako primárnímu endpointu na konci studie je shrnuta v tabulce 1. V doplňkové analýze byla účinnost vakcíny Cervarix hodnocena proti CIN3+ lézím asociovaným s HPV-16/18.

Tabulka 1: Účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně (high-grade léze) asociovaným s HPV-16/18 (ATP kohorta)

N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině n = počet případů ⁽¹⁾ ATP: zahrnuje ženy, které obdržely 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV (HPV-16 nebo HPV-18) ⁽²⁾ Včetně 4 případů CIN2+ a 2 případů CIN3+, u kterých byl v lézi identifikován jiný onkogenní HPV typ společně s HPV-16 nebo HPV-18. Tyto případy byly vyřazeny z analýzy, při které se přiřazoval HPV typ k dané lézi (type assignment analýzy) (viz sekce pod tabulkou) ⁽³⁾ průměrná doba sledování byla 40 měsíců po 3 dávce

V analýze spouštěcích událostí byla účinnost 92,9% (96,1% Cl: 79,9; 98,3) proti CIN2+ a 80% (96,1% Cl: 0,3; 98,1) proti CIN3+. Navíc byla demonstrována statisticky významná účinnost vakcíny proti CIN2+ individuálně spojená s HPV-16 a HPV-18.

Dále byly zkoumány případy s mnohočetnými HPV typy, kde se hodnotily HPV typy za pomocí PCR (polymerázové řetězové reakce) v alespoň jednom ze dvou předcházejících cytologických vzorků. Cílem bylo provést k již detekovaným HPV typům v lézi tzv. typově specifickou analýzu, aby se rozpoznaly HPV typy, které jsou s největší pravděpodobností zodpovědné za lézi. Tato dodatečná "post-hoc" analýza vyloučila případy (ve vakcinované skupině i v kontrolní skupině), které neměly kauzální souvislost s HPV-16 nebo HPV-18 infekcemi získanými v průběhu klinické studie. Na základě této typově specifické "post hoc" analýzy se vyskytl 1 případ CIN2+ ve skupině očkované ve srovnání s 92 případy v kontrolní skupině (účinnost 98,9% (95% Cl: 93,8; 100) a žádný případ CIN3+ ve skupině očkovaných ve srovnání s 22 případy v kontrolní skupině (účinnost 100% (95% CI: 81,8; 100) na konci studie.

V analýze spouštěcích událostí byla v ATP kohortě pozorována účinnost vakcíny proti CIN1 související s HPV-16/18 94,1% (96,1% CI: 83,4; 98,5). Účinnost vakcíny ve stejné kohortě proti CIN1+ souvisejících s HPV 16/18 byla 91,7% (96,1% CI: 82,4; 96,7). V analýze na konci studie byla v AIS kohortě účinnost vakcíny proti CIN1 související s HPV 16/18 92,8% (95% Cl: 87,1: 96,4).

Účinnost vakcíny v ATP kohortě proti virologickým endpointům (6-ti a 12-ti měsíční přetrvávající infekci) asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 2.

Tabulka 2: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 (kohorta ATP)

N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině n = počet případů ⁽¹⁾ ATP: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV (HPV- 16 nebo HPV-18) ⁽²⁾ průměrná doba sledování byla 40 měsíců po 3 dávce

V analýze spouštěcích událostí byly výsledky účinnosti 94,3% (96,1% Cl: 91,5; 96,3) proti 6-měsíční přetrvávající infekci a 91,4% (96,1% Cl: 89,4; 95,4) proti 12-měsíční přetrvávající infekci.

Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s prokázanou infekcí HPV-16 nebo HPV-18 při vstupu do studie.

Nebyl žádný důkaz o ochraně před onemocněním vyvolaným HPV typy, na které byly subjekty při vstupu do studie HPV DNA pozitivní. Nicméně jedinci, kteří již byli před očkováním infikováni jedním z typů HPV obsažených ve vakcíně (HPV DNA positivní), byli chránění před klinickým onemocněním způsobeným zbývajícím typem HPV.

Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s nebo bez předchozí infekce nebo onemocnění.

Celková očkovaná kohorta (total vaccinated cohort, TVC) zahrnovala všechny subjekty, které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny, bez ohledu na jejich HPV DNA status, cytologii a sérologický status na počátku studie. Tato kohorta zahrnovala ženy s nebo bez současné a/nebo předchozí infekce HPV. Případy se započítávaly do TVC kohorty počínaje dnem 1 po první dávce vakcíny. Odhadovaná účinnost je u TVC nižší, kohorta zahrnuje ženy již s existující infekcí / lézemi, u kterých se neočekává, že by byly ovlivněny očkováním vakcínou CERVARIX. TVC se může přibližovat obecné populací žen ve věkovém rozmezí 15 - 25 let.

Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti cervikálním lézím vysokého stupně souvisejícím s HPV-16/18, na konci studie je shrnuta v tabulce 3.

Tabulka 3: Účinnost očkování proti cervikálním lézím vysokého stupně (high-grade) souvisejícím s HPV-16/18 (TVC)

N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině n = počet případů ⁽¹⁾ TVC: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávky vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu do studie. Tato kohorta zahrnuje ženy s již existující infekcí / lézemi. ⁽²⁾ průměrná doba sledování byla 44 měsíců po 1. dávce

Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti virologickým endpointům (6-ti a 12-ti měsíční přetrvávající infekci) asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 4:

Tabulka 4: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 (TVC)

N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině n = počet případů ⁽¹⁾ TVC: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávky vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu do studie

Celkový dopad očkování na cervikální HPV onemocnění Ve studii HP-008 byla incidence cervikálních lézí vysokého stupně srovnávána mezi skupinou, která obdržela placebo a očkovanou skupinou bez ohledu na typ HPV DNA v lézi. V kohortě TVC a TVC-naivní byla účinnost vakcíny hodnocena proti cervikálním lézím vysokého stupně (tabulka 5). TVC-naivní kohorta je podmnožinou TVC kohorty a zahrnuje ženy s normální cytologii, a které byly HPV DNA negativní pro 14 onkogenních HPV typů a séronegativní na HPV-16 a HPV-18 při vstupu do studie.

Tabulka 5: Účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně bez ohledu na HPV DNA typ v lézi

N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině ⁽¹⁾ TVC-naivní: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávky vakcíny), které měly normální cytologii a které byly při vstupu HPV DNA negativní na 14 onkogenních typů HPV a séronegativní na HPV-16 a HPV-18 ⁽²⁾ TVC: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávky vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu ⁽³⁾ průměrná doba sledování byla 44 měsíců po 1. dávce

V analýze na konci studie CERVARIX snižoval nutnost definitivních terapeutických zákroků na čípku děložním (včetně kličkové elektrochirurgické excize [LEEP], konizace studeným nožem a laserových zákroků) o 70,2% (95% CI: 57,8; 79,3) u TVC-naivní populace a o 33,2% (95% CI: 20,8; 43,7) u TVC.

Zkřížená protektivní účinnost Zkřížená protektivní účinnost vakcíny CERVARIX proti histopatologickým a virologickým endpointům (perzistentní infekce) byla hodnocena ve studii HPV-008 pro 12 nevakcinálních onkogenních HPV typů. Studie nebyla určena k vyhodnocení účinnosti proti onemocněním způsobeným jednotlivými HPV typy. Analýza účinnost proti primárnímu endpointu nebyla přesně interpretovatelná z důvodu mnohočených ko-infekcí v CIN2+ lézích. Na rozdíl od histopatologických endpointů, virologické endpointy byly mnohočetnými infekcemi ovlivněny méně. U typů HPV-31, 33 a 45 byla prokázána konzistentní zkřížená protektivita proti 6-ti měsíční přetrvávající infekci a CIN2+ lézím, což byly endpointy ve všech studovaných kohortách Účinnost vakcíny na konci studie proti 6-ti měsíční přetrvávající infekci a CIN 2+ lézím asociovaným s jednotlivými nevakcinálními onkogenními HPV typy je shrnuta v tabulce 6 (ATP kohorta).

Tabulka 6: Účinnost vakcíny u nevakcinálních onkogenních HPV typů

ATP⁽¹⁾:

n= počet případů ⁽¹⁾ ATP: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 pro příslušný HPV typ

Byly spočítány limity intervalu spolehlivosti týkající se účinnosti vakcíny. Pokud se objevuje hodnota 0, tj dolní hranice je CI < 0, účinnost není považována za statistický významnou.

Účinnost proti CIN3 byla prokázána pouze pro HPV-31, a ochrana proti AIS nebyla doložena pro žádný z HPV typů.

Imunogenicita

Imunitní odpověď po základním očkovacím schématu vakcínou CERVARIX Pro HPV vakcíny nebyla v souvislosti s ochranou proti CIN stupně 2 nebo 3 nebo proti přetrvávající infekci spojené s typy HPV obsaženými ve vakcíně určena žádná minimální hladina protilátek.

Protilátková odpověď vůči HPV-16 a HPV-18 byla měřena přímo za použití typově specifického ELISA testu (verze 2, MedImmune methodology, modifikováno firmou GSK), který koreluje s pseudovirionovým neutralizačním testem (PBNA).

Imunogenicita indukovaná třemi dávkami vakcíny CERVARIX byla hodnocena u 5303 žen ve věku od 10 do 55 let.

V klinických studiích došlo jeden měsíc po třetí dávce u více než 99% původně séronegativních subjektů k sérokonverzi u obou HPV typů 16 a 18. Vakcínou indukované IgG geometrické střední titry (GMT) protilátek byly zřetelně nad titry protilátek pozorovanými u žen, které byly předtím infikované, ale u kterých došlo k vyčištění HPV infekce (přirozená infekce). Původně séropozitivní a séronegativní subjekty dosáhly po očkování podobných titrů.

Přetrvávání imunitní odpovědi po očkování vakcínou CERVARIX Ve studii 001/007 zahrnující ženy, kterým bylo v době očkování 15 až 25 let, byla po dobu až 76 měsíců po očkování první dávkou hodnocena imunitní odpověď proti HPV-16 a HPV-18. Ve studii 023 (podstudie 001/007), byla imunitní odpověď nepřetržitě hodnocena až do 101 měsíců. 87 subjektů ve skupině očkovaných mělo údaje imunogenicity [M95-M101] v intervalu po očkování první dávkou se střední dobou sledování 7,9 let. 100% (95% CI: 95,8; 100) žen zůstalo séropozitivních pro HPV-16 a HPV-18 v testu ELISA.

Vakcínou indukované IgG (GMT) dosahovaly u obou typů HPV-16 a HPV-18 vrcholu v 7. měsíci a potom klesaly a dosáhly svého plateau od 18. měsíce až do intervalu [M95-M101]. GMT měřené testem ELISA byly u obou typů HPV-16 a HPV-18 stále ještě nejméně 10 krát vyšší než ELISA GMT pozorované u žen, u kterých došlo k zotavení po přirozené HPV infekci. Ve studii 008 byla imunogenicita až do měsíce 48.podobná odpovědi pozorované ve studii 001. Podobný profil kinetiky byl pozorován u neutralizačních protilátek.

V jiné klinické studii (studie 014) provedené u žen ve věku 15 až 55 let došlo po třetí dávce (v 7. měsíci) u všech subjektů k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18. Hodnoty GMT však byly u žen starších než 25 let nižší. Všechny subjekty však zůstaly po dobu sledování (až 18 měsíců) na oba typy séropozitivní a udržovaly si hladiny protilátek v rozsahu řádu nad hodnotami, se kterými se setkáváme po přirozené infekci.

Důkaz anamnestické (imunitní paměť) odpovědi Ve studii 024 (podskupina studie 001/007) byla podána provokační dávka vakcíny CERVARIX 65 subjektům v průměrném intervalu 6,8 let po podání první dávky vakcíny. Byla pozorována anamnestická imunitní odpověď pro HPV-16 a HPV-18 (vyšetřeno testem ELISA) jeden týden a jeden měsíc po provokační dávce. GMT jeden měsíc po provokační dávce převyšovaly tyto pozorované hodnoty v porovnání s jedním měsícem po základním očkovacím schématu (to je po třech dávkách).

Překlenutí účinku vakcíny CERVARIX od mladých dospělých žen k dospívajícím Ve dvou klinických studiích provedených u dívek a mladistvých ve věku 10 až 14 let došlo po třetí dávce (v 7. měsíci) u všech subjektů k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18 s GMT nejméně 2 krát vyššími v porovnání se ženami ve věku 15 až 25 let. Na základě těchto údajů o imunogenicitě je odvozována účinnost vakcíny CERVARIX pro věk 10 až 14 let.

Hodnocení farmakokinetických vlastností není u vakcín požadované.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxicity, toxicity po opakovaném podávání, místní snášenlivosti, vlivu na fertilitu, embryofetální a postnatální toxicitu (až do konce období laktace) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Sérologické údaje naznačují, že anti-HPV-16 a anti-HPV-18 protilátky prostupují u potkanů v období laktace do mléka. Není však známo, jestli vakcínou indukované protilátky prostupují do lidského mléka.

Chlorid sodný (NaCl) Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH₂PO₄.2 H₂O) Voda na injekci

Adjuvancia viz bod 2.

Protože chybějí studie kompatibility, nesmí být tento přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

4 roky.

Po vyjmutí z chladničky by měla být vakcína Cervarix podána co nejdříve. Nicméně, získané stabilitní údaje značí, že vakcína Cervarix v jednodávkových baleních zůstává stabilní a může být podána i v případě, že byla vakcína uchována mimo chladničku po dobu až 3 dnů při teplotě 8°C až 25°C, nebo až jeden den při teplotě 25°C až 37°C.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

0,5 ml suspenze v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s pístovou zátkou (butylpryž) s jehlami nebo bez jehel, ve velikosti balení 1 a 10.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Při uchovávání se ve stříkačce s vakcínou může vytvořit jemný bílý sediment a čirý bezbarvý supernatant. To však není známkou znehodnocení vakcíny

Před aplikací musí být obsah stříkačky před i po protřepání vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje jakékoli cizí částice a/nebo jestli nemá změněný vzhled. Je-li patrná jakákoliv změna vzhledu, je třeba vakcínu vyřadit.

Vakcína musí být před aplikací řádně protřepána.

Pokyny k podávání vakcíny předplněnou injekční stříkačkou

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l'Institut 89, B-1330 Rixensart, Belgie

EU/1/07/419/004 EU/1/07/419/005 EU/1/07/419/006 EU/1/07/419/007 EU/1/07/419/008 EU/1/07/419/009

20.9.2007

26.8.2011

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu.

datum aktualizace